C型肝炎の治療が大きく変わりました | 同友会メディカルニュース

2019年11月号
C型肝炎の治療が大きく変わりました

メディカルニュース2014年6月号世界肝炎デーご存知ですか？でウイルス性肝炎についてご案内しました。それから５年間でC型肝炎の治療は劇的に進歩しました。それに伴い2019年6月に日本肝臓学会　肝炎診療ガイドライン（第7版）^1）が発表されました。

C型肝炎ウイルス（HCV）は、血液、体液を介してヒトの体内に侵入し、肝臓（肝細胞）の中で増殖します。肝細胞の中で増殖したHCVは肝細胞から放出され血中を流れていき、HCV未感染の肝細胞に感染していきます。HCVの感染した肝細胞は、生体にとって排除すべき異物としてヒトの免疫機構（細胞性免疫等）に認識され、免疫機構が攻撃し、HCVに感染した肝細胞は壊死していきます。HCVの感染した肝細胞にはヒトの免疫機構の反応があまり強く起こらないため、ヒトの本来の免疫機構のみではHCVを完全に排除できずHCVが持続的に感染して、少しずつ肝細胞が壊死していく状況や肝細胞の壊死がほとんど起こらず肝機能検査ではほぼ正常の状態が続きます。急性の感染で治癒する（HCVが排除される）のは30%で、70%はHCVが持続感染、慢性肝炎となり炎症が継続します。持続感染したHCVが治療なしで自然に排除される率は年率0.2%で稀です。慢性肝炎の患者さんの30-40%は肝細胞の壊死と線維化が進んで約20年で肝硬変となり、肝硬変の患者さんは年約7%で肝癌が合併します。HCVは感染しても多くは自覚症状が乏しく、ご本人は感染を自覚することなく慢性肝炎が進行していきます。

C型肝炎の治療は、体内からHCV を排除して、肝炎の沈静化、肝繊維化（肝の炎症による肝硬変への進行）の抑制、肝癌発生の抑止をすることです。治療により血液中のHCVウイルス（HCV RNA）を持続陰性化（sustained virological response ; SVR）させることが第一の治療目標です。

インターフェロンによるC型肝炎の治療が日本では1992年から始まりました。インターフェロンは、ヒトにウイルスが感染した時にウイルスの感染した細胞で産生される、ウイルス増殖抑制効果や細胞性免疫を誘導する作用があるタンパク質で、感染したウイルスや腫瘍細胞を排除するための防御に関わっています（正常細胞でもわずかに産生されています）。インターフェロン治療は、遺伝子組み換えや細胞培養のバイオ技術を駆使して薬剤として製造したインターフェロンを投与し、元来の生体内インターフェロンのウイルス排除作用を強化する治療です。インターフェロンの改良や作用を増強する薬剤の併用など開発されましたが、高率な副作用出現や十分でないSVR率など治療効果は十分ではありませんでした。

〔図1〕 DAAの分類と作用機序
C-E1-E2p7は構造蛋白、NS2からNS5Bは非構造蛋白

C型肝炎治療ガイドライン（第7版）より

2011年11月から直接HCVに作用する直接作用型抗ウイルス薬（direct-acting antiviral ; DAA）が開発されインターフェロンとの併用治療が行われました。DAAの理解のため少しHCVの増殖について説明します。HCVは、一本鎖RNAウイルスで、約9600塩基対からなり、このRNAに約3000のアミノ酸がコードされています。肝細胞に感染したHCVは肝細胞内でそのRNA情報からアミノ酸の紐を作り、アミノ酸の紐が切断されHCVウイルス粒子を構成する構造蛋白質とウイルス粒子に含まれない非構造（NS）蛋白質になります。HCVが増殖するためには肝細胞内でこのアミノ酸の紐が作られる必要があります。非構造蛋白質部分はNS２〜NS5Bに分けられています（図１）。非構造部分はHCVが増殖するために必要な蛋白質（酵素など）です。NS3-4A（プロテアーゼ活性）という部分を阻害する薬がはじめに開発されたDAAですが、インターフェロンとの併用でも依然としてその効果は十分ではありませんでした。DAAの開発が進み2014年9月にインターフェロンと併用しないインターフェロンフリー治療が始まりました。その後NS5A（ウイルスゲノム複製複合体形成機能）、NS5（ RNA依存性RNAポリメラーゼ活性）を阻害するDAAが次々開発されました。そしてついに非常に高い効果が認められ、副作用が少なく、安全性が高く、治療期間の短い優れたDAAが2017年11月に発売になりました。NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬グレカプレビル/NS5A阻害薬ピブレンタスビルの配合剤であるマヴィレットという薬です。HCVには１型〜６型まで６種類のゲノタイプという種類があり、日本ではゲノタイプ１と２型で全体の97%を占めると言われています。この薬は全てのゲノタイプに効果がある薬です。C型非代償性肝硬変（肝硬変が進行した状態、Child-Pugh分類C）以外のHCV慢性肝炎、肝硬変の患者さんに治療適応があります。薬剤投与終了後12週後のウイルス学的著効率（SVR12）達成率は、DAA未治療のゲノタイプ１、２慢性C型肝炎で99%、これまで他のDAA治療が無効だった患者さんでも93.9%と非常に高いです。腎機能障害などの重篤な副作用もほとんどなく、これまでのDAAでは副作用などで投与できなかった患者さんにも投与できる場合が多いです。以上の進歩を受けグレカプレビル/ピブレンタスビル配合錠（マヴィレット）を主な推奨治療としてC型肝炎治療ガイドライン（第７版）に記載されました。

治療期間が8週あるいは12週で短期間になり、非常に高率にC型肝炎ウイルスの排除が可能になりましたが、その薬の価格は１錠24,210.4円、８週投与で4,067,347円、12週投与では6,101,020円と非常に高額です。B型・C型肝炎では医療費助成制度があり、今回のインターフェロンフリー治療も助成対象になっています。世帯の市町村民税課税年額に応じ、自己負担限度額月額は原則１万円（上位所得階層は２万円）で治療を受けることができます^2）。

HCV感染の患者さんの治療でウイルスの排除についで重要なのは肝がん（肝細胞がん）の抑制です。高発がんリスク群（高齢かつ肝線維化進展例）は、可及的速やかに抗ウイルス治療を導入することが今回のガイドラインでは推奨されています。HCVの感染があっても肝臓に炎症や線維化のない正常肝からは、肝細胞がんの発がんはほとんど認められないとされていますが、低発がんリスク群（非高齢かつ非線維化進展例）でも安全かつ効果的、短期間になったインターフェロンフリーDDAによる抗ウイルス治療を図るべきと明言されています。
インターフェロンによりHCVが排除されると肝発がんリスクは低下することは示されています。インターフェロンフリーDDAによる治療はまだ治療開始からの期間が短いのですが、少なくともインターフェロン治療後と同等の新規発がん抑制効果があるとされています。

グレカプレビル/ピブレンタスビル配合錠の登場で、近い将来C型肝炎とC型肝炎感染の肝細胞がんの撲滅の達成が見えてきたと言えます。まずはHCVの感染の有無を知ること、HCV抗体検査を受けることが重要です。HCV抗体陽性の場合は、過去に感染して治癒した場合と現在もHCV感染している場合があります。同友会春日クリニックでは、C型肝炎ウイルス抗体検査で陽性の方に対し、C型肝炎ウイルス（HCV RNA）の検査（血液中のHCVウイルスを検出する検査）を行い、HCV RNAが確認された方に対しては、医療連携を行っている専門病院をご紹介させていただきます。肝機能検査（AST, ALT等）が正常でもHCVが感染している可能性はあります。日本には約100万人のHCV感染者がいると言われています。ぜひ一度ご自身のC型肝炎ウイルス抗体の検査の有無と検査結果をご確認いただき、万一陽性の場合は、外来を受診されご相談ください。

参考文献